Typický lidský karyotyp je tvořen 46 chromozomy. Zaznamenává se jako 46,XX či 46,XY, přičemž uspořádání XX značí ženy a XY muže. V 95% může za vznik Downova syndromu nondisjunkce, tedy chybného dělení chromozomů. V podstatě se dá říci, že zárodek dostává od každého z rodičů polovinu genomu, tedy 23. Avšak trisomií dojde k tomu, že od jednoho dostane správných 23, ale od druhého 24. V téměř 90% k nondisjukci dojde na straně matky.
Ve dvou až třech procentech případů se můžeme setkat s Robertsonskou translokací, což je v podstatě dědičná forma downova syndromu. V tomto případě, ač jeden z rodičů nevykazuje žádné znaky, jeho karyotyp obsahuje pouze 45 chromozómů. To je způsobeno připojením chromozomu 21 k jinému a jejich spojení v jeden celek. Obvykle to bývá chromozom 14. Tím vzniká vysoké riziko, že předá zárodku krom samotného chromozomu 21 i tento zmutovaný. Takže i když je jejich celkový počet správných 46, jsou v karyotypu tři chromozómy 21.
Nejvzácnější je mozaiková forma Downova syndromu, jenž se vyznačuje tím, že třetí chromozom 21 v sobě má jen určitá skupina buněk. V tomto případě dochází k nondisjukci na začátku buněčného dělení při vývoji embrya, tedy jejich část se vyvíjí normálně a u části se rozvine trisomie. Druhou příčinou může být pravý opak, tedy při vývoji embrya může docházet u části buněk k odstranění třetího chromozomu 21.