Jedinci s poškozenou strukturou jsou mnohem náchylnější k řadě zdravotních komplikací. Jejich variabilita je poměrně široká, takže se nedá předem stanovit, který orgán v těle může být postihnut. S některými vadami se již rodí, jiné u nich vznikají až během života.
U dětí s Downovým syndromem se v přibližně 50% procentech objeví srdeční vada. Ta lze někdy zachytit již při ultrazvukovém vyšetření, proto také patří tento fakt k jednomu z faktorů diagnostiky. Jejich podstatná část se již daří chirurgicky napravit, což rapidně zvýšilo věk, jehož se mohou dožít. Ještě v osmdesátých letech na selhání kardiovaskulárního systému umírali velice mladí.
Mezi další poměrně rozšířený zdravotní potíž patří porucha štítné žlázy. Její funkcí v těle je regulovat metabolismus produkci thyrodních hormonů. Ty jsou obzvláště důležité v dětství, neboť mají zásadní vliv na růst a vývoj. Četnost se uvádí přibližně u třetiny lidí s downovým syndromem, přičemž častěji se vyskytuje snížená činnost štítné žlázy (hypotyreóza). Ta může být někdy způsobena její úplnou absencí či poškození vlastním imunitním systémem.
Downův syndrom je provázen i řadou komplikací zažívání. Nejčastěji se hovoří o Hirschsprungově nemoci, jenž se vyznačuje absencí nervových buněk regulujících funkci tlustého střeva. To vede k těžkým zácpám a problémům s ní spojených. Častěji postihuje chlapce a je velmi dobře operativně odstranitelná. Mnohem častěji, než u zdravé populace může člověk s Downovým syndromem trpět celiakií, neboli nesnášenlivostí lepku. Ta je způsobena chronickým onemocněním sliznice tenkého střeva, která je na něj přecitlivělá.
U dětí s Downovým syndromem jsou i mnohem častější hematologické malignity, což je např. leukémie. Riziko jejího propuknutí je oproti zdravím jedincům mnohonásobně vyšší. Uvádí se, že u akutní lymfoblastické leukémie je to 10x a u akutní myeloblastické leukémie až 50x. Transientní leukémie je poměrně vzácným onemocněním, jenž se v běžné populaci téměř nevyskytuje. Avšak u novorozenců s Downovým syndromem dosahuje výskyt až 20%. Tato forma je nezhoubná a povětšinou do pár měsíců bez nutnosti léčby vymizí. Občas však může vést k dalším závažným onemocněním.
Downův syndrom zvyšuje i riziko neurologických potíží jako je epilepsie a Alzheimerova choroba. Častější výskyt epileptických záchvatů bývá až u dospělých jedinců, v dětském věku je jejich výskyt totožný. Léčba epilepsie probíhá standardním stylem, tedy léky na potlačení záchvatů. Alzheimerova choroba se může objevit již kolem třicátého roku života. V padesáti postihuje až poloviny lidí s downovým syndromem a s každým dalším rokem křivka pravděpodobnosti roste. Dle výzkumů je to zapříčiněno stejným jmenovatelem v 21. chromozomu, jenž s největší pravděpodobností za jejím propuknutím stojí.
Downův syndrom vyvolává u svých nositelů neplodnost. Nebo spíše řečeno, ženy ji mají sníženou a v případě otěhotnění mají tendenci k potratu či předčasnému porodu. Muži jsou neplodní téměř ve všech případech, byly zaznamenány jen ojedinělé případy, kdy tomu tak nebylo. Pravděpodobnost, že dítě rodiče s downovým syndromem ho bude mít také je více než padesát procent.